Messenger RNA vaccines: Now proven against coronavirus, the technology can do so much more

Diese erstaunliche Wirksamkeit hat sich in realen Studien in den USA, Israel und anderswo bewährt. Die mRNA-Technologie – entwickelt für ihre Geschwindigkeit und Flexibilität, im Gegensatz zu den Erwartungen, würde sie einen starken Schutz vor einer Infektionskrankheit bieten — hat sogar diejenigen erfreut und erstaunt, die sich bereits dafür eingesetzt haben.

Die Messenger-RNA- oder mRNA-Plattform mag für die Weltöffentlichkeit neu sein, aber es ist eine Technologie, auf die Forscher seit Jahrzehnten setzen. Jetzt zahlen sich diese Wetten aus, und das nicht nur, indem eine Pandemie abgewendet wird, bei der in nur einem Jahr Millionen Menschen getötet wurden.

Dieser Ansatz, der zu bemerkenswert sicheren und wirksamen Impfstoffen gegen ein neues Virus führte, ist auch vielversprechend gegen alte Feinde wie HIV und Infektionen, die Babys und Kleinkinder bedrohen, wie das Respiratory Syncytial Virus (RSV) und das Metapneumovirus. Es wird zur Behandlung von Krebserkrankungen, einschließlich Melanomen und Hirntumoren, getestet. Es könnte einen neuen Weg zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bieten. Und es wird auch als mögliche Alternative zur Gentherapie bei hartnäckigen Erkrankungen wie der Sichelzellenanämie geprüft.

Die Geschichte der mRNA-Impfstoffe reicht bis in die frühen 1990er Jahre zurück, als die in Ungarn geborene Forscherin Katalin Kariko von der University of Pennsylvania damit begann, die mRNA-Technologie als Form der Gentherapie zu testen. Die Idee ist ähnlich, ob Wissenschaftler das mRNA-Molekül verwenden wollen um Krankheiten zu heilen oder zu verhindern; Senden Sie Anweisungen an die Zellen des Körpers, um etwas Bestimmtes zu machen.

Forscher verwenden gerne eine Kochbuchanalogie. Die DNA des Körpers ist das Kochbuch. Messenger-RNA ist eine Kopie des Rezepts – eine, die schnell verschwindet. Im Falle einer genetischen Erkrankung kann es verwendet werden, um Zellen anzuweisen, eine gesunde Kopie eines Proteins zu erstellen. Im Fall von mRNA-Impfstoffen wird es verwendet, um Zellen zu sagen, dass sie etwas herstellen sollen, das wie ein Stück Virus aussieht, sodass der Körper als Reaktion Antikörper und spezielle Zellen des Immunsystems produziert.

Das Rezept verschwindet, während das gekochte Produkt – die Immunantwort des Körpers – andauert.

Kariko konnte jahrelang kein großes Interesse für diese Idee aufbringen. Aber in den letzten 15 Jahren hat sie sich mit Dr. Drew Weissman, einem Experten für Infektionskrankheiten bei Penn Medicine, zusammengetan, um die mRNA-Technologie auf Impfstoffe anzuwenden. Seit Wissenschaftler sich auf die Bedrohung einer Pandemie durch eine neue Influenza oder ein neues Coronavirus konzentrieren, haben sie das Versprechen von mRNA-Impfstoffen erkannt, um einen Pandemieimpfstoff schnell umzukehren.

„Wenn man mit den traditionellen Methoden einen neuen Grippeimpfstoff herstellen will, muss man das Virus isolieren, lernen, es zu züchten, zu inaktivieren und zu reinigen. Das dauert Monate. Bei RNA braucht man nur die Sequenz.“ “, sagte Weissman gegenüber CNN.

Sie brauchten nicht einmal eine Probe des Virus selbst.

“Als die Chinesen die Sequenz des SARS-CoV-2-Virus veröffentlichten, begannen wir am nächsten Tag mit der Herstellung von RNA. Ein paar Wochen später injizierten wir Tieren den Impfstoff.”

Obwohl es revolutionär klang, war die Idee für Weissman, Kariko und andere alles andere als neu.

„In meinem Labor arbeiten wir seit Jahren an Impfstoffen. Wir haben fünf klinische Phase-1-Studien, die wir vor dem Ausbruch von Covid begonnen haben“, sagte Weissman, dessen Zusammenarbeit mit Kariko zum Coronavirus-Impfstoff von Pfizer/BioNTech führte.

“Sie haben sich wegen der Pandemie verzögert. Der Plan ist, sie im nächsten Jahr abzuschließen.”

Zwei dieser experimentellen Impfstoffe zielen auf Influenza ab, darunter einer, von dem Weissman hofft, dass es sich um einen sogenannten universellen Influenza-Impfstoff handeln wird – einer, der vor schnell mutierenden Grippestämmen schützt und den Menschen vielleicht mit einer einzigen Impfung jahrelangen Schutz bietet, so dass die Notwendigkeit für neue Impfungen in jeder Grippesaison.

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Sie arbeiten auch an zwei Impfstoffen gegen das humane Immunschwächevirus (HIV), das AIDS verursacht, und an einem zur Vorbeugung von Herpes genitalis.

Forscher haben auch mRNA-Impfstoffe zur Bekämpfung von Ebola, Zika, Tollwut und Cytomegalovirus untersucht.

Ein weiteres mögliches Ziel: das Respiratory-Syncytial-Virus. RSV infiziert die meisten Menschen im Säuglingsalter und kann empfindliche Säuglinge auf die Neugeborenen-Intensivstation (NICU) bringen. Es tötet schätzungsweise 100-500 Kinder pro Jahr, schätzt die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten – aber es tötet schätzungsweise 14.000 Erwachsene, die meisten über 65 Jahre alt sind.

“Es infiziert jeden im Alter von 2 Jahren”, sagte Jason McLellan, ein Strukturbiologe und Robert A. Welch-Lehrstuhl für Chemie an der University of Texas in Austin, dessen Arbeit mehreren Coronavirus-Impfstoffen zugrunde liegt.

Ein Hindernis wird darin bestehen, die beste Version der Viren zu finden. McLellan ist darauf spezialisiert, genau die richtige Konformation der viralen Zielstrukturen zu finden, die es dem menschlichen Immunsystem ermöglicht, sie am besten zu erkennen und Abwehrkräfte dagegen aufzubauen.

GlaxoSmithKline und Pfizer arbeiten beide daran, sagte er. Ein anderes Erkältungsvirus namens humanes Metapneumovirus, das bei Erwachsenen und Kindern gleichermaßen eine Lungenentzündung verursachen kann, ist ein weiteres potenzielles Ziel für einen Impfstoff, sagte McLellan.

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Auch hier trugen die laufenden Arbeiten dazu bei, die Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen zu beschleunigen, sagte McLellan. In diesem Fall halfen die Arbeiten am ursprünglichen schweren akuten respiratorischen Syndrom von 2003-2004 oder SARS-Virus und Middle East Respiratory- oder MERS-Virus den Forschern zu verstehen, welche Version der noppenartigen Struktur auf der Außenseite des Virus gefunden wurde, die als Spike-Protein bezeichnet wird , zur Verwendung bei der Herstellung von Impfstoffen. „Wir haben bereits 2016 herausgefunden, wie wir die Coronavirus-Spitzen stabilisieren können, also hatten wir das gesamte Wissen bereit, als Covid-19 auftauchte“, sagte McLellan.

Es sei “innerhalb von Stunden” einsatzbereit, sagte er.

Andere potenzielle Impfstoffe sind Malaria, Tuberkulose und seltene Viren wie das Nipah-Virus, sagte Weissman – alles möglich gemacht durch die mRNA-Technologie. Wirksame Impfstoffe gegen diese Infektionen sind Wissenschaftlern aus verschiedenen Gründen entgangen.

Das Labor von Weissman arbeitet jetzt an einem universellen Coronavirus-Impfstoff, der vor Covid-19, SARS, MERS, Coronavirus, die Erkältungen verursachen, und zukünftigen Stämmen schützen soll.

“Wir haben im vergangenen Frühjahr mit der Arbeit an einem Pan-Coronavirus-Impfstoff begonnen”, sagte Weissman. “In den letzten 20 Jahren gab es drei Coronavirus-Epidemien. Es werden noch mehr.”

Und die mRNA-Impfstoffe funktionieren sehr gut. “Wir wussten, dass es bei Mäusen und Affen und Kaninchen und Schweinen und Hühnern sehr stark ist”, sagte Weissman. Der Pfizer-Impfstoff, sagte er, erzeugt eine Antikörperreaktion, die fünfmal stärker ist als bei Menschen, die sich von einer Infektion erholt haben.

Krebs

Eine weitere offensichtliche Anwendung der mRNA-Technologie ist die Krebsbekämpfung. Der menschliche Körper bekämpft jeden Tag Krebs, und die Verwendung von mRNA könnte ihm dabei helfen, dies noch besser zu tun.

“Sie können es verwenden, damit Ihr Körper ein nützliches Molekül produziert”, sagte McLellan.

Unterschiedliche Tumorzelltypen haben unterschiedliche, erkennbare Strukturen an der Außenseite, die das Immunsystem erkennen kann. “Sie können sich vorstellen, jemandem eine mRNA zu injizieren, die einen Antikörper codiert, der spezifisch auf diesen Rezeptor abzielt”, sagte McLellan.

Moderna – ein speziell für die Entwicklung der mRNA-Technologie gegründetes Unternehmen – arbeitet an personalisierten Krebsimpfstoffen.

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“Wir identifizieren Mutationen, die auf den Krebszellen eines Patienten gefunden wurden”, sagt das Unternehmen auf seiner Website. Computeralgorithmen sagen die 20 häufigsten Mutationen voraus. “Wir entwickeln dann einen Impfstoff, der für jede dieser Mutationen kodiert, und laden sie auf ein einzelnes mRNA-Molekül.” Moderna sagt. Das wird dem Patienten injiziert, um zu versuchen, eine bessere Immunantwort gegen die Tumore zu entwickeln.

Dies ist eine frühe klinische Phase-1-Forschung.

Auch die BioNTech-Gründer Ugur Sahin und Ozlem Tureci hatten von Anfang an an Krebsimpfstoffe gedacht. Das Unternehmen hat acht potenzielle Krebsbehandlungen in Studien am Menschen. “Obwohl wir glauben, dass unser Ansatz in einer Reihe von therapeutischen Bereichen breit anwendbar ist, konzentrieren sich unsere fortschrittlichsten Programme auf die Onkologie, bei der wir bisher über 250 Patienten mit 17 Tumorarten behandelt haben”, so das Unternehmen sagt auf seiner Website.

Autoimmunerkrankungen

Die Verwendung von mRNA zur Bekämpfung von Autoimmunkrankheiten sei ein “spannendes Gebiet”, sagte McLellan.

Derzeitige Behandlungsmethoden sind grob und beinhalten das Eindämmen bestimmter Bereiche der falschen Immunantwort – etwas, das Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus oder rheumatoider Arthritis anfällig für Infektionen machen kann.

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BioNtech hat mit akademischen Forschern zusammengearbeitet, um mRNA zur Behandlung von Mäusen zu verwenden, die gentechnisch verändert wurden, um eine der Multiplen Sklerose ähnliche Krankheit zu entwickeln – eine Autoimmunerkrankung, die beginnt, wenn das Immunsystem fälschlicherweise das Myelin, eine Fettschicht der Nervenzellen, angreift.

Bei den Mäusen ist die Behandlung schien zu helfen, den Angriff zu stoppen, während der Rest des Immunsystems intakt bleibt.

Gentherapie

Die Idee der Gentherapie besteht darin, ein defektes Gen durch ein richtig funktionierendes zu ersetzen. Trotz jahrzehntelanger Arbeit hatten die Forscher nicht viel Erfolg, mit Ausnahme bestimmter Immunschwächen und einiger Augenkrankheiten.

Es ist schwierig, einen Vektor zu finden, der das korrigierte Gen ohne Nebenwirkungen und dauerhaft in die Zellen transportiert.

Der mRNA-Ansatz verspricht, Anweisungen zur Herstellung der gesunden Version eines Proteins zu senden, und Weissman sieht insbesondere in der Behandlung der Sichelzellanämie vielversprechende Ergebnisse.

Bei der Sichelzellenanämie nehmen rote Blutkörperchen eine gefaltete Form an und können winzige Blutgefäße verstopfen, was Schmerzen und Organschäden verursacht. Messenger-RNA könnte verwendet werden, um die Anweisungen zum Knochenmark, wo rote Blutkörperchen hergestellt werden, zu ändern und ihnen zu sagen, dass sie gesünder geformte Zellen bilden sollen.

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“Jetzt, da wir auf diese Zelle abzielen können, besteht die Hoffnung, dass wir den Menschen eine Injektion von RNA geben können, die auf die Stammzellen des Knochenmarks abzielt und die Krankheit behebt”, sagte Weissman.

“Es ist Gentherapie ohne den Preis von einer halben Million Dollar”, fügte er hinzu. “Es sollte nur eine IV-Injektion sein und das war’s.”

Tests an Mäusen sind vielversprechend – der nächste Schritt besteht darin, den Ansatz bei Affen zu testen, sagte Weissman.

Im Jahr 2008 begann ein Unternehmen namens Shire Pharmaceuticals mit der Entwicklung von mRNA-Behandlungen für Mukoviszidose – eine tödliche genetische Erkrankung, die durch eine von mehreren kleinen Mutationen in einem Gen namens CFTR verursacht wird.

Diese Technologie ist jetzt im Besitz von Translate Bio, einem Unternehmen, das sich der Herstellung von mRNA-Therapien und Impfstoffen verschrieben hat. Es ist arbeiten an der Korrektur fehlerhafter CFTR in der Lunge durch Abgabe von mRNA über einen Vernebler. Die Behandlung scheint in frühen Studien bei Menschen sicher zu sein und hat gewonnen Orphan-Drug-Status von der US-amerikanischen Food and Drug Administration.

Durch Zecken übertragene Krankheiten

Der mRNA-Ansatz könnte auch gegen einige durch Zecken übertragene Krankheiten wirken, sagte Weissman.

“Die Idee dahinter ist, dass der Körper, wenn Sie gegen Zeckenspeichelproteine ​​immun sind, eine Entzündung produziert und die Zecke abfällt”, sagte Weissman.

Die Borreliose wird durch das Bakterium Borrelia burgdorferi verursacht, und die Zecke muss in der Regel 36 bis 48 Stunden haften bleiben, bevor sie die Bakterien auf den Wirt überträgt. Fällt die Zecke vorher ab, kann sie die Infektion nicht übertragen.

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